ARNs largos no codificantes. Otra vía para el diagnóstico y tratamiento contra el cáncer

 En la búsqueda de nuevas vías terapéuticas para el tratamiento de determinadas enfermedades como el cáncer, se ha visto la importancia de mutaciones en el genoma no codificante, especialmente los lncRNAs (ARNs largos no codificantes).

Los lncRNAs son un tipo de ARN constituidos por unos 200 nucleótidos, que forman parte del 98% del genoma que no se traduce en proteínas y cuya función es desconocida.

Se sabe que los lncRNAs son más abundantes que los ARNm, y que son específicos de determinados tipos celulares, aunque en muchos casos la función que desarrolla este tipo de ARN en la célula es desconocida. La especificidad de tejidos de los lncRNA permite establecer un buen diagnóstico del tipo de cáncer, y se debe a un proceso de regulación diferente que los genes codificantes. Presentan promotores enriquecidos en A/T, presentan mayor metilación en los lugares de inicio de la transcripción o presentan pocas regiones CpG.

Los avances en secuenciación genómica y en biología molecular están permitiendo estudiar la posible implicación de los lncRNAs con determinados tipos de cáncer, lo que en un futuro puede permitir el uso de este tipo de ARN como tratamiento contra esta enfermedad.

Anteriormente se pensaba que el cáncer se producía por mutaciones en genes esenciales para la célula, pero recientemente se ha visto que mutaciones en el genoma que no codifica proteínas son las principales causantes de las enfermedades en los humanos. Esto se ha observado en varios tipos de cáncer, que se han producido por alteraciones epigenéticas o por alteraciones en el número de copias somáticas, lo que parece indicar que los lncRNA son indicadores de estados celulares y que podrían utilizarse para identificar determinadas patologías.

Entre las funciones de los lncRNAs se encuentran:

- Indicativos de progresión a metástasis: La sobreexpresión temprana del lncRNA HOTAIR es indicativo de progresión a metástasis en cáncer de mama. Una regulación mala en este tipo de lncRNA se ha asociado con la progresión en 26 tipos de tumores humanos.

-Biomarcadores: El lncRNA PCA3 se utiliza como biomarcador para la detección del cáncer de próstata en muestras de orina. El lncRNA-AA174084 se emplea como biomarcador para la detección de cáncer gástrico. Además, permite diferenciar entre cáncer gástrico y trastornos benignos en el epitelio gástrico.

-La expresión conjunta de Myc y el lncRNA PTV1, favorece la aparición de linfoma de Burkitt.

-Regulación de las vías supresoras de tumores. El lncRNA MEG3 se une a p53, y aumenta la transcripción de genes regulados por p53, desempeñando un papel clave en la regulación de las vías supresoras de tumores.

-Implicados en el proceso de apoptosis.

-Angiogénesis.

-Participan en el control de la estabilidad y en la traducción del ARNm.

-Mantenimiento y protección de los telómeros. Son esenciales los ARNs TERRA. La deficiencia de 20q-Terra originaba una disminución en las secuencias teloméricas y un aumento en el daño en los telómeros.

-Mantenimiento y diferenciación de las células madre. Los lncRNAs están implicados en procesos de mantenimiento y diferenciación de las células madre. Es el caso del lncRNA NBAT-1, que promueve la diferenciación de las neuronas en el neuroblastoma.

-Predictores de la respuesta a distintos tratamientos.

Además de su uso como biomarcadores para la identificación del tipo de cáncer, y su implicación en otros procesos celulares, los lncRNAs podrían predecir la respuesta a distintos tratamientos empleados contra el cáncer. Esto se observa en el cáncer de ovarios, donde se produce una disminución en la supervivencia del paciente si después del tratamiento con carboplatino se produce la expresión de HOTAIR.

Debido a la especificidad de tejidos que presentan los lncRNAs y su implicación diferentes tipos de tumores, este tipo de ARN se ha convertido en un punto clave en lo referente a futuros tratamientos de esta enfermedad.  Es importante el papel de ASO, un ARN quimérico, que es capaz de dirigir la enzima ARNasa H a determinados puntos del genoma y escindir el ARNm en ese punto. Esto supondría la no traducción de esta región y por tanto no se expresarían determinados genes causantes de tumores.

En la actualidad, el estudio sobre este tipo de ARN se basa en la búsqueda de nuevas secuencias de ARN no codificantes que puedan estar asociadas a otros tipos de tumores empleando modelos genéticos animales.